Après la mort de sa mère, Jenny se retrouve seule et perd peu à peu ses repères. Un jour, elle rencontre Sam, une petite frappe. Ensemble, elles volent une voiture et décident de rouler jusqu’à Los Angeles afin de retrouver le père de Jenny. Ce père qu’elle n’a pas revu depuis ses 6 ans quand ce dernier les a lâchement abandonnées, elle et sa mère…

Mona, enceinte et en pleine dépression nerveuse, vient perturber la vie de sa mère, alcoolique qui tente de se sevrer, et de sa sœur, lesbienne excentrique et névrosée. Les rapports conflictuels qu'elle entretient avec sa famille et son entourage la poussent chaque jour un peu plus à bout, et la font agir toujours plus bizarrement.

Sofia la sexologue qui n'a jamais connu l'orgasme, Severin la dominatrice, James et Jamie qui cherchent un troisième partenaire... Tous se croisent au Shortbus, lieu hors-normes où politique, art et sexe se mélangent.